11月24日，CDE官网显示，信达生物/劲方医药合作开发的KRAS G12C抑制剂福泽雷塞片（IBI351）的上市申请已获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理并纳入优先审评程序，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者。

RAS蛋白家族主要分为KRAS、HRAS、NRAS三种亚型，其中KRAS是最常见的RAS蛋白亚型。作为一款高效口服新分子实体化合物，IBI351通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基，抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平；临床前半胱氨酸选择性测试，也显示了IBI351对于该突变位点的高选择性抑制效力。此外，IBI351抑制KRAS蛋白后可进而抑制下游信号传导通路，诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。

2021年9月，信达生物与劲方医药宣布达成全球独家授权协议，信达生物作为独家合作伙伴获得IBI351（劲方研发代号：GFH925）在中国（包括中国大陆、香港、澳门及台湾地区）的开发和商业化权利，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。

此前，IBI351已分别于2023年1月和2023年5月被CDE纳入突破性治疗品种，拟用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者和至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期结直肠癌（CRC）患者。2023年11月，IBI351的新药上市申请（NDA）被CDE正式受理并纳入优先审评，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者。

此次IBI351在中国的NDA获受理并纳入优先审评是基于一项在中国开展的临床2期单臂注册研究结果。研究旨在评估IBI351单药在标准治疗失败或不耐受且携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌受试者中的安全性、耐受性和疗效。注册研究结果计划在2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2023）上公布。

广东省人民医院吴一龙教授表示：“KRAS作为最早被发现的癌基因之一，曾经的‘不可成药’靶点已成为目前研发的热门方向，虽海外已有FDA获批的KRAS G12C靶向药物，中国尚无相关药物获批上市。IBI351作为一种特异性共价不可逆的KRAS G12C抑制剂，单药在KRAS G12C突变的晚期肺癌中展示出了良好的安全性和令人鼓舞的疗效。我们期待该药物递交上市申请并纳入优先审评后，能早日让更多KRAS G12C突变的晚期肺癌患者获益。”

信达生物制药集团高级副总裁周辉博士表示：“KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者经标准治疗进展后，现有治疗生存时间较短，存在未满足的临床需求。我们很高兴在信达生物高质量高效的临床开发推动下，IBI351作为中国首个KRAS G12C抑制剂递交NDA获得受理并纳入优先审评。我们将积极配合监管机构，希望推动该适应症早日获批，惠及更多肺癌患者。我们也在继续探索该分子单药疗法和组合疗法在肺癌、结直肠癌等高发癌种领域的进一步开发。”

此前，IBI351单药治疗晚期实体瘤患者的1期临床研究结果在2023年美国癌症研究协会年会（AACR 2023）以口头报告形式公布。结果显示，截至2023年2月10日，在67例非小细胞肺癌疗效可评估人群中，客观缓解率（ORR）为61.2%，疾病控制率（DCR）为92.5%。其中，600mg BID剂量组（RP2D推荐剂量）呈现更优的疗效，在30例可评估受试者中，ORR为66.7%(20/30)，其中确认的客观缓解率（cORR）为53.3%（16/30）。DCR为96.7%。mDOR尚未达到，6个月DOR率为75.4%。mPFS为8.2个月，PFS事件数为46.7%（14/30），6个月和9个月无进展生存率分别为58.9%和47.3%，中位随访时间8.1个月，数据尚未成熟。

安全性方面，截至2022年11月30日，总体耐受性良好，各剂量组未观察到剂量限制性毒性（DLT）事件，最大耐受量（MTD）未达到。共有94.0%（63/67）的受试者发生治疗相关不良事件（TRAEs），大部分为1-2级，最常见的TRAE为贫血、瘙痒、转氨酶升高、乏力、蛋白尿和胆红素升高。31.3%的受试者发生3级以上TRAEs，无导致治疗终止或死亡的TRAEs发生。

IBI351是中国首个递交NDA的KRAS G12C抑制剂，有望尽早惠及KRAS G12C突变的肺癌患者。除此以外，还有2个可作用于KRAS G12C靶点的药物被FDA批准上市。

2021年5月29日，美国FDA宣布加速批准安进公司（Amgen）开发的Lumakras（sotorasib，AMG510）上市，用于治疗携带 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者。

Adagrasib(阿达格拉西布，MRTX849) 是全球第2款上市的，针对KRASG12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRASG12C不可逆转的选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。

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